关于公开征求《血液透析浓缩物注册审查指导原则(征求意见稿)》等2项指导原则意见的通知

有关单位:
       我中心结合医疗器械注册法规、境内外注册申报产品的特点及申报现状,在总结技术审评实际情况,参考相关文献资料的基础上,对已经发布实施的血液透析浓缩物、血液透析器注册审查指导原则进行了修订,形成《血液透析浓缩物注册审查指导原则(征求意见稿)》、《血液透析器注册审查指导原则(征求意见稿)》,现公开征求意见。如有相关意见、建议,请以电子邮件的形式于2021年8月1日前反馈我中心。联系人:骆庆峰 杨宇希 肖丽电话:010-86452840、86452833、86452844电子邮箱:luoqf@cmde.org.cn附件:1.血液透析浓缩物注册审查指导原则(征求意见稿)(下载)2.《血液透析浓缩物注册审查指导原则(征求意见稿)》修订反馈意见表(下载)3.血液透析器注册审查指导原则(征求意见稿)(下载)4.《血液透析器注册审查指导原则(征求意见稿)》修订反馈意见表(下载)


国家药品监督管理局

医疗器械技术审评中心

2022年6月28日

【附件1】

血液透析浓缩物注册审查指导原则

(公开征求意见稿)

      本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析浓缩物(以下简称浓缩物)注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门提供参考。

     本指导原则系对浓缩物的一般要求,注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化

     本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

       本指导原则适用于符合行业标准YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》规定的产品。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

      血液透析浓缩物临床适用于急、慢性肾功能衰竭患者,在医疗机构开展常规的血液透析、血液透析滤过治疗,不用于连续性肾脏替代治疗等。常规血液透析每周2-3次,单次治疗时间4-5.5小时,每周透析时间至少10小时以上。

      本指导原则的浓缩物为无源医疗器械,一次性使用,以非无菌状态提供。不包含无菌状态产品、血液透析等治疗用高分子或金属组件,也不适用于非血液透析原理的产品,如腹膜透析产品。

     浓缩物通常供应状态是液体或干粉,由A剂和B剂组成。其中:A剂通常由氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、冰醋酸或枸橼酸等组成;B剂通常由碳酸氢钠或碳酸氢钠、氯化钠组成。干粉可分为普通干粉、在线使用联机干粉两种。普通干粉需要溶解形成浓缩液使用;在线使用联机B干粉产品仅包含碳酸氢钠一种成分,与配套透析机在线配置直接生成透析液使用。

二、注册审查要点

(一)监管信息

      浓缩物产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定,描述申报产品的通用名称及其确定依据。单纯液体剂型(A/B液)命名血液透析浓缩液单纯粉剂(A/B粉)命名血液透析粉液体加粉剂(A/B粉或A/B液)命名血液透析浓缩物

      描述产品适用范围,在参数描述中明确产品相关信息。浓缩物按照第三类医疗器械管理,属于《医疗器械分类目录》(国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号)中10-04-01项下血液浓缩物具。可以包括产品列表、既往沟通记录(如适用)、主文档授权信(如适用)以及符合性声明等文件。

      注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》等文件进行,包括但不限于浓缩物配成透析液最终离子种类不同、浓缩物供应状态不同(如液体-液体,粉剂-粉剂)等,建议区分不同注册单元,提供各自完整的注册申报资料。

(二)综述资料

1.产品描述

      描述工作原理、作用机理(如适用)、化学原料、供应状态等,以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。

      型号规格:对于存在多种型号规格的浓缩物,应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表,描述各种型号规格的组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

     包装说明:提供浓缩物包装相关的信息,应特别详细说明直接接触浓缩物的最初包装的信息与资料。

     研发历程:阐述浓缩物的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品或前代产品的信息,并说明选择其作为研发参考的依据

     与同类和/或前代产品的参考和比较:列表比较说明申报套包与同类产品和/或前代产品在工作原理、组成、化学原料、性能指标,以及适用范围等方面的异同。

2.适用范围

      2.1适用范围:应当明确申报浓缩物可提供的治疗功能,写明预期用途,描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能(如适用),说明与浓缩物组合使用实现预期用途的其他产品(如适用)。

     2.2预期使用环境:明确浓缩物预期使用的地点(如医疗机构),说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。

     2.3适用人群:建议列明适用患者,明确产品相关参数。如还有对适用患者有特殊要求,应注明。

     2.4禁忌证(如适用)

3. 申报浓缩物上市历史

     如适用,应当提交下列资料

     3.1 上市情况

     截至提交注册申请前,浓缩物在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异(如设计、标签、技术参数等),应当逐一描述。

    3.2 不良事件和召回

    如适用,应当以列表形式分别对浓缩物上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因,以及对安全性、有效性的影响

     3.3 销售、不良事件及召回率

如适用,应当提交申报浓缩物近五年在各国家(地区)销售数量的总结、不良事件、召回比率。

(三)非临床资料

1.产品风险管理资料

     产品风险管理资料是对浓缩物的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料,制定该文件时,应充分考虑申报浓缩物的组件、临床使用方式、可能的临床风险。

     浓缩物常见的危险源包括但不限于:化学原料质量不符合要求、离子浓度和不溶性微粒等参数不符合要求、有效期设置不当、化学原料与包装发生有害反应、生产工艺参数设定不合理、微生物和化学污染物限度超标、患者热原反应、未遵循规定使用、包装破损等因素。

     应当对浓缩物提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定,以及与产品受益相比综合评价套包风险可接受的文件,并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

     说明浓缩物符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求,应当说明理由。

3.产品技术要求

     应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求,技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准及指导原则如:YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》、YY 0572《血液透析及相关治疗用水》等。对注册申请人宣称的技术参数和功能,包括在线使用联机B干粉其配合使用A、配合比例、适用机型等信息,建议在产品技术要求中予以规定。

3.1 产品型号/规格及其划分说明

     提供产品规格型号组成表,列明各型号组成、AB剂配合型号AB剂及透析用水配合比例、透析液最终离子浓度、有效期、包装容器、化学原料应符合的《中华人民共和国药典》或国家药品标准的现行技术要求、普通干粉复溶为浓缩液需用水的体积(如适用)、透析用水要求(如适用)等。

3.2 性能指标

     通常包括:性状、溶质浓度、微生物限度、细菌内毒素、装量、微粒污染、pH值等

在线使用联机B干粉产品,在上述指标中还应另行规定pH值、溶质浓度的要求和检测方法。

3.3 检验方法

     建议YY 0598《血液透析和相关治疗用浓缩物》、《中华人民共和国药典》规定内容作为各条款对应的检验方法。

     在线使用联机B干粉产品应检测其联机使用性能,至少按产品说明书规定的临床适用机型、使用方式和最长使用时间,采用联机配制的方法配制透析液,从透析开始至透析结束,根据最长使用时间平均分配取样时间点(至少四个时间点),分别取各时间点制成的透析液作为检验液,检测pH值、溶质浓度。如存在联机袋、联机桶不同包装,以及最长使用时间有区别时,应分别进行检验。

3.4 术语(如适用)

3.5检验报告及典型性样品

    应当提交符合相关要求的产品检验报告。同一注册单元产品的透析液最终离子浓度、AB剂单剂化学原料成分和比例、浓缩物供应状态(液体、普通干粉、在线使用联机干粉)、浓缩物及透析用水配合比例,上述四者中只要存在一种情况不同,应分别提供全性能检验报告。干粉可分为

4.研究资料

    根据申报浓缩物适用范围和技术特征,提供非临床研究综述,逐项描述所开展的研究,概述研究方法和研究结论。各项研究应包含研究方案、研究报告。研究报告中的项目、方法、来源和验证等,宜包含并多于技术要求相应条款,并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

    从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证,以及技术特征、生产工艺等内容。所有研究建议选择适宜型号进行,部分项目研究可选择适当的对照品作为比较,验证方法和结果分析应具有科学性,研究资料应包含适宜的性能。至少应包含但不限于以下内容:

4.1 产品性能研究

    应当提供浓缩物使用性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。

4.1.1设计特征

    提供浓缩物产品配方、配方依据及其适用范围制定依据。应包括设计和验证的内容、设计输出文件。列出产品所使用全部化学原料名称。

4.1.2化学原料质控

    根据YY 0598规定所有组方的化学原料应符合《中华人民共和国药典》(以下简称《中国药典》)或国家药品标准的现行技术要求,并对化学原料进行检验。化学原料应具有固定供货渠道以保证产品质量,提供化学原料符合YY 0598规定的证明文件,其中应包括中国药典对血液透析用原料的项目。

4.1.3在线使用联机B干粉性能研究

     针对在线使用联机B干粉产品,应提供其联机使用性能的研究文件。包括碳酸氢钠化学原料的选择、联机包装材料(含接口、滤芯等)的选择、联机包装的设计、联机使用性能等。

    对所有宣称联机使用的产品,明确其配合使用A、配合比例、适用机型等信息,并开展研究联机使用性能研究。如存在联机袋、联机桶不同包装,以及不同装量的产品,应各自按产品说明书规定的临床适用机型、使用方式和最长使用时间,采用联机配制的方法配制透析液。从透析开始至透析结束时,根据最长使用时间平均分配取样时间点(至少四个时间点),分别取各时间点制成的透析液作为检验液,检测pH值、溶质浓度

4.2灭菌研究

     本指导原则规定产品为非无菌产品,不涉及灭菌研究。建议提供微生物限度研究文件。

4.3.动物试验研究

    通常情况下浓缩物无需开展动物试验。如确需动物试验,请参考对应指导原则文件。

4.4证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

    浓缩液应当经过1µm或更精细的过滤器过滤,过滤器应使用无纤维释放且不含已知的对人体有损伤的材料的膜。

    提供过滤器的规格型号,过滤工艺的研究资料等。干粉溶解形成浓缩液,经过1µm或更精细的过滤器过滤,比较过滤前后微粒指标。

5.稳定性和包装研究

    应当提供货架有效期和包装研究资料,证明在货架有效期内,在规定的运输贮存条件下,产品可保持性能功能满足使用要求。

5.1稳定性研究

    浓缩物稳定性验证建议参考《中国药典》《原料药物与制剂稳定性试验指导原则》中药物制剂长期试验的要求提交验证资料。对申报的所有型号和装量产品,在实际储运包装状况下,选择适宜的温度、湿度条件,观测036912月等不同时间点时浓缩物稳定性情况,各时间点检测技术要求条款项目。

普通干粉应提供上述时间点溶解时间比较结果。在线使用联机B干粉产品应按照技术要求中规定,开展联机使用性能检测。如存在联机袋、联机桶不同包装,应分别进行检测。

    化学污染物分析建议参考YY 0572《血液透析和相关治疗用水》中检测指标项目,组方原料中已经包含的化学离子无须检测。至少选择各型号中最大、最小装量,在0月、适当设置中间点、宣称有效期终点等时间点开展检测。应提交实时稳定性验证报告,并根据该结果确定产品有效期。

5.2包装研究

     提交包装验证报告,如存在联机袋、联机桶不同包装,应分别进行研究。直接接触浓缩物的包装容器技术要求,建议参考YY/T 1494-2016《血液透析及相关治疗用浓缩物包装材料 通用要求》开展相应研究,应包括:包装材料的配方信息。包装容器的质量标准,包装容器的全性能检验报告。

    如使用新型包装材料可以参考药品审评中心发布的《化学药品注射剂与塑料包装的相容性技术指导原则》、YBB 00142002-2015《药品包装材料与药物相容性试验指导原则》中规定选择合适项目进行验证,提供药物相容性试验研究数据。

5.3包装的消毒研究

     如包装容器在收纳申报产品之前进行过消毒处理,至少应检测消毒效果、消毒剂用量最大容器的残留量,提供安全性分析文件。不同消毒方式、不同包装材料应分别进行研究。

6. 提供证明浓缩物无法重复使用的支持性资料

(四)临床评价资料

     浓缩物目前不属于《免于进行临床评价医疗器械目录》收录产品,应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等文件规定格式和内容,提供相应临床评价资料

(五)产品说明书和标签样稿

    浓缩物产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY 0598等适用文件的要求。说明书注明适用范围,还应列出各型号组成、AB剂配合型号、装量、AB剂及透析用水的配合比例、透析液最终离子浓度、有效期、pH值、普通干粉复溶为浓缩液需用水的体积(如适用)等。在线使用联机B干粉产品还应分别规定各型号装量临床适用机型、最长使用时间和配用A规格型号、使用方式。

    AB剂临床应用中配套关系应确定,说明书中列出与本企业生产的配套浓缩物规格型号。注意事项建议注明“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求,仅限于经培训的医务人员使用”、“×× 型号AB)剂只能与本企业××型号BA)剂配合使用”。所有信息应与技术要求、临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致

(六)质量管理体系文件

    提供浓缩物工作原理和总体生产工艺的简要说明。应包含产品设计过程和生产工艺过程资料,特别是上述浓缩物的性能指标、指标的选择依据与验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证;确认关键工艺点并阐明其对产品性能的影响。确认生产工艺的稳定性。有多个研制、生产场地,应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

、参考文献

[1]《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第739号)[Z].

[2]《医疗器械注册与备案管理办法》(国家市场监督管理总局令第47号)[Z].

[3]《血液净化标准操作规程2021)》(国家卫生健康委员会国卫办医函[2021]552[Z].

[4]《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)[Z].

[5]《国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告》(国家药品监督管理局202173号通告)[Z].

[6]《关于发布医疗器械产品技术要求编写指导原则的通告》(国家药品监督管理总局通告2022年第8号)[Z].

[7]《国家药品监督管理局关于公布医疗器械注册申报资料要求和批准证明文件格式的公告》(2021年第121[Z].

[8]《医疗器械通用名称命名规则》(国家食品药品监督管理总局令第19号)[Z].

[9]《总局关于发布医疗器械分类目录的公告》(国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号)[Z].

[10] YY 0598-2015《血液透析和相关治疗用浓缩物》[S].

[11] YY 0572-2015《血液透析及相关治疗用水[S].

[12] YY/T 1494-2016《血液透析及相关治疗用浓缩物包装材料 通用要求[S].

[13]中华人民共和国药典(2020版)[S].

[14]YY/T 0316-2016《医疗器械 风险管理对医疗器械的应用》[S].

[15]《医疗器械注册单元划分指导原则的通告》(国家食品药品监督管理总局通告2017年第187号)[Z].

[16]《国家药监局关于发布骨科手术器械通用名称命名指导原则等5项指导原则的通告》(国家药品监督管理局通告2020年第79[Z].


【附件2】

血液透析器注册审查指导原则

(公开征求意见稿)

     本指导原则旨在指导注册申请人对血液透析器(以下简称透析器)注册申报资料的准备及撰写,同时也为技术审评部门提供参考。

    本指导原则系对透析器的一般要求,注册申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用。若不适用,需具体阐述理由及相应的科学依据,并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化

    本指导原则是供注册申请人和技术审评人员使用的指导性文件,但不包括审评审批所涉及的行政事项,亦不作为法规强制执行,应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。如果有能够满足相关法规要求的其他方法,也可以采用,但是需要提供详细的研究资料和验证资料。应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。

    本指导原则适用于符合行业标准YY 0053《心血管植入物和人工器官 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器》规定透析器产品。本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定,随着法规和标准的不断完善,以及科学技术的不断发展,相关内容也将适时进行调整。

一、适用范围

    透析器适用于急、慢性肾功能衰竭患者,在医疗机构开展常规的血液透析、血液透析滤过治疗,不用于连续性肾脏替代治疗等。

    常见透析器分类以超滤系数20ml/mmHg.hr为界,低于该界限为低通量透析器,高于该界限为高通量透析器。本指导原则的透析器为无源医疗器械,常见结构包括外壳、中空纤维膜、端盖、保护套、密封圈、封口部件。透析器一次性使用,以无菌、无热原状态提供。不包含血液透析等治疗的血液管路产品(如血液透析管路、血液透析导管、动静脉内瘘穿刺针等),以及有源医疗器械。

二、注册审查要点

(一)监管信息

    透析器产品名称应符合《医疗器械通用名称命名规则》、《输血、透析和体外循环器械通用名称命名指导原则》等文件的规定,描述申报产品的通用名称及其确定依据。通常不使用“高通量”、“中空纤维”、“聚砜”等字样。

    描述产品适用范围。在产品参数中明确推荐使用时血液流量、透析液流量、最大使用正压和负压等信息。透析器按照第三类医疗器械管理,属于《医疗器械分类目录》(国家食品药品监督管理总局公告2017年第104号)中10-04-01项下血液透析器具。可以包括产品列表、既往沟通记录(如适用)、主文档授权信(如适用)以及符合性声明等文件。

    注册单元划分依据《医疗器械注册单元划分指导原则》等文件进行,包括但不限于主要部件原材料不同(如聚砜膜和聚醚砜膜材质不同)、中空纤维膜结构不同(如平均孔径)、主要性能指标不同(如低通量透析器、高通量透析器)等,建议区分不同注册单元,提供各自完整的注册申报资料。

(二)综述资料

1.产品描述

    描述工作原理、作用机理(如适用)、结构及组成、原材料(与使用者和/或患者直接或间接接触的材料成分;若透析器中包含生物材料或衍生物,描述物质来源和原材料、预期使用目的、主要作用方式;若透析器中包含活性药物成分或药物(描述药物名称、预期使用目的、主要作用方式、来源)、交付状态及灭菌方式,结构示意图和/或产品图示、使用方法及图示(如适用)以及区别于其他同类产品的特征等内容。必要时提供图示说明。

    型号规格:对于存在多种型号规格的透析器,应当明确各型号规格的区别。采用对比表或带有说明性文字的图片、图表,描述各种型号规格的结构组成、功能、产品特征和技术参数等内容。

    包装说明:提供透析器包装相关的信息,特别应当仔细说明其无菌屏障系统(包括与灭菌方法相适应的最初包装)的信息与资料。

    研发历程:阐述透析器的研发背景和目的。如有参考的同类产品或前代产品,应当提供同类产品或前代产品的信息,并说明选择其作为研发参考的原因。

    与同类和/或前代产品的参考和比较:列表比较说明申报透析器与同类产品和/或前代产品在工作原理、结构组成、制造材料、性能指标、作用方式,以及适用范围等方面的异同。

2.适用范围

2.1适用范围:应当明确申报透析器可提供的治疗功能,写明预期用途,描述其适用的医疗阶段。明确使用者应当具备的技能,说明组合使用实现预期用途的其他产品(如适用)

2.2预期使用环境:明确透析器预期使用的地点(如医疗机构),说明可能影响其安全性和有效性的环境条件。

2.3适用人群:建议列明适用患者、临床推荐血液流量、透析液流量、最大使用正压和负压、血液侧压力降、血室容量、清除率、超滤系数、筛选系数(高通量透析器适用);如对适用患者有特殊要求,应注明。

2.4禁忌证(如适用)。

3. 申报透析器上市历史

如适用,应当提交下列资料:

3.1 上市情况

     截至提交注册申请前,透析器在各国家或地区的上市批准时间、销售情况。若在不同国家或地区上市时有差异(如设计、标签、技术参数等),应当逐一描述。

3.2 不良事件和召回

    如适用,应当以列表形式分别对透析器上市后发生的不良事件、召回的发生时间、采取的处理和解决方案。分析不良事件、召回发生的原因,以及对安全性、有效性的影响

3.3 销售、不良事件及召回率

    如适用,应当提交申报透析器近五年在各国家(地区)销售数量的总结、不良事件、召回比率。

(三)非临床资料

1.产品风险管理资料

     产品风险管理资料是对透析器的风险管理过程及其评审的结果予以记录所形成的资料,制定该文件时,应充分考虑申报透析器的组件、临床使用方式、可能的临床风险。

    透析器常见的危险源包括但不限于:原材料来源变化、生产加工过程添加剂等残留、中空纤维膜破裂、漏血和凝血、过敏性反应、透析器受到微生物污染、选择型号与患者不匹配、未遵循规定使用、包装破损等因素。

    应当对透析器提供风险分析、风险评价、风险控制、任何一个或多个剩余风险的可接受性评定,以及与产品受益相比综合评价透析器风险可接受的文件,并说明对于每项已判定危害的下列各个过程的可追溯性。

2.医疗器械安全和性能基本原则清单

    说明透析器符合《医疗器械安全和性能基本原则清单》各项适用要求所采用的方法,以及证明其符合性的文件。对于不适用的各项要求,应当说明理由。

3.产品技术要求

    应当按照《医疗器械产品技术要求编写指导原则》的规定编制产品技术要求,技术指标引用标准应当为现行有效版本。常见的参考标准及指导原则如:《YY 0053心血管植入物和人工器官-血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》等。对注册申请人宣称的技术参数和功能,建议在产品技术要求中予以规定。所有产品的组件、材料对应关系应明确,不用系列”“含糊用词。

3.1 产品型号/规格及其划分说明

    提供产品规格型号、结构组成示意图,列明各组件名称及制造材料(与人体、进入人体液体接触的组件,应注明其原材料符合的国家标准/行业标准或牌号)、灭菌方法、有效期等要求。如产品中包含液体,应列明其成分比例。

    应明确各型号规格产品之间区别,建议明确描述临床推荐血液流量、透析液流量、最大使用正压和负压、血液侧压力降、血室容量、清除率、超滤率、筛选系数(如适用)等参数。

3.2 性能指标

    透析器中各组件应有适宜的性能指标规定,建议根据产品特性参考上述标准、指导原则中适用条款进行制定。制定清除率、筛选系数、超滤率和血室压力降等性能要求时,应覆盖对应宣称的血液流速、透析液流速等范围。在可选择使用多种液体进行检测时,必须列明检测液的具体名称和重要溶质的浓度,测量β2-微球蛋白清除率的检测液列明其配制浓度。列明具体灭菌方式。如使用中空纤维膜保存液,应列明其成分。对产品宣称的特殊功能,应有专门条款规定。常见性能指标包括:

3.2.1物理和使用特性常见项目:外观、结构密合性、血室密合性、血室接口、透析液室接口等。如包含特殊组件、结构,应规定该组件、结构的尺寸、性能要求

3.2.2使用性能常见项目:清除率、筛选系数、超滤率、血室容量、血室压力降等

3.2.3化学性能常见项目:还原物质、金属离子、酸碱度、蒸发残渣、紫外吸光度、环氧乙烷残留量(如适用)等。

3.2.4其他性能常见项目:无菌、细菌内毒素等。

3.3 检验方法

     建议将YY 0053《心血管植入物和人工器官-血液透析器、血液透析滤过器和血液浓缩器》、《中华人民共和国药典》相应的规定内容,作为各条款对应的检测方法。

3.4 术语(如适用)

3.5检验报告及典型性

    应当提交符合相关要求的产品检验报告。典型性产品应包含全部原材料和组件、结构最复杂、使用性能可以覆盖本注册单元其他型号。同一注册单元不同膜面积产品,按照膜面积<1.4m2,1.4m2-2.0m2,>2.0m2进行分档,选择其中一个进行全项目检测,其余进行物理性能和使用性能的检测。所有组件均应进行检测,特别是具有特殊结构、性能的组件。细菌内毒素检测时选择膜面积最大的型号。高通量透析器应提供β2微球蛋白的清除率性能检验报告。

4.研究资料

     根据申报透析器适用范围和技术特征,提供非临床研究综述,逐项描述所开展的研究,概述研究方法和研究结论。各项研究一般包含研究方案、研究报告。研究资料中的项目、方法、来源和验证等,宜包含并多于技术要求相应条款,并可以作为后者的制定依据和理由。研究方法应经过相应验证或具有支持性文献。

    从技术层面论述申报产品设计验证、工艺验证,以及技术特征、生产工艺、灭菌工艺研究等内容。所有研究建议选择典型性型号进行,部分项目研究可选择适当的对照品作为比较,验证方法和结果分析应具有科学性,研究资料应包含各组件适宜的性能。确定研究条件时,建议尽量选择临床最严格使用环境。对产品性能考验最严格的参数,考虑在不同使用情况(如宣称最高血液流量和低血液流量等)下分别进行研究。所选择的液体介质应有科学性,并考虑目标物质、临床使用时实际接触液体如人体血液的生理特性等性质来确定。

至少应包含但不限于以下内容:

4.1 产品性能研究

    应当提供透析器化学/材料表征、物理和/或机械性能指标的确定依据、所采用的标准或方法、采用的原因等。

4.1.1设计特征

    应列明透析器各部件的名称、材料、结构和功能,提交各部件功能与实现功能的工作原理、途径与技术指标的制定与验证的研究文件。研究方法可参考适用的行业标准、国家标准中条款。不同膜面积和型号的透析器,设计特征应包括对不同部分的分析、针对性设计和验证的内容,以及针对性设计输出文件。列出产品部件所使用全部材料(包括溶剂、致孔剂等添加剂)名称,一般包括:每个材料的通用名称与准确的化学名称、选用材料商品名及牌号、使用时材料及添加剂组成比例。有机高分子材料还应列出其结构式、平均分子量(如适用)。如产品中包含液体,应列明其成分比例。

4.1.2中空纤维膜参数研究

    提供透析器中空纤维膜的物理、化学等性能表征文件。常见项目包括壁厚、内外径等,以及膜结构和膜参数的特性项目(如膜切面结构等)。如果空纤维采用特殊生产工艺,或者在制造时添加了特殊物质如维生素E,用以提高膜的性能,应提供相应说明和验证文件。如使用保存液应列明其成分,提供功能验证文件,以及人体血液接触的安全性评价

    孔径大小分布、平均孔径、孔隙率是中空纤维膜的重要参数,对产品清除率等使用性能有明显影响,建议提供中空纤维膜上述项目的表征文件。另外,中空纤维膜若有其他特性,如对某些物质的吸附作用应详细阐明,并提供相应的数据及研究资料的支持。

4.1.3超滤系数(ml/ mmHg·h

    超滤系数是界定透析器分类的关键标准,与其临床使用方式密切相关。应注意超滤率与超滤系数是两个不同的指标。表征申报透析器超滤系数的研究可参考FDA《常规和高通量血液透析器的上市前通知内容指南》等文件进行

4.1.4筛选系数、特殊功能

    高通量透析器应提供筛选系数的研究资料。如透析器使用性能包含清除特定溶质等特殊功能,建议提供相应研究资料。

4.2 毒性残留物研究

    透析器可能包含溶剂、致孔剂、封口部件残留单体等物质,常见N,N-二甲基乙酰胺、N甲基吡咯烷酮、PVPMDI、双酚A等。会在临床使用中迁移进入人体,这些物质具有潜在毒性或应限量使用。为保证产品使用的安全性,采用经过方法学验证的检测方法,检测溶出总量,并进行人体使用安全性评估。

     建议选择上述物质使用量最大的型号,采用适宜浸提溶液(如血液替代溶剂),37℃,200 ml/min流速和产品宣称临床使用最大血液流速下,循环5.5小时,检测溶出总量。

     提供人体血液接触上述物质的毒性分析、安全限值和来源文件,并对不同体重适用人群分别进行安全性评价。

4.3 生物学风险评定

     透析器与循环血液的累计接触时间通常大于24小时,建议参考GB/T 16886.1标准要求,对包含全部原材料的典型性型号开展生物学风险评定,包括所有与循环血液接触的组件。常见终点如:细胞毒性、致敏反应、刺激或皮内反应、材料介导的致热性、急性全身毒性、亚急性毒性、亚慢性毒性、慢性毒性、植入反应、血液相容性、遗传毒性、致癌性(如适用)。生物学风险评定资料还应当包括:生物学风险评定的策略、依据和方法。描述产品原材料、直接接触的包装材料等相关信息,以及完成生物学风险评定所需的其他数据。

4.4 生物源材料的安全性研究

    如透析器含有动物源性材料或生物活性物质等成分,建议参考《动物源性医疗器械产品注册申报资料指导原则》等文件要求,提供相关材料的生物安全性研究资料。

4.5灭菌研究

     明确透析器(包括宣称透析器部分组件无菌)所用灭菌方法的选择理由,描述灭菌工艺和无菌保证水平,并提供灭菌确认报告。灭菌过程还应开展以下方面的确认:产品与灭菌方法的适应性、包装与灭菌工艺适应性、灭菌有效期验证资料、毒性物质残留量研究资料。采用射线灭菌的,应注明其具体方式。

4.6.动物试验研究

    成熟的透析器无需开展动物试验。如确需动物试验,请参考《医疗器械动物实验研究技术审查指导原则 第一部分:决策原则》、《医疗器械动物试验研究注册审查指导原则第二部分:试验设计、实施质量保证》等文件。

4.7原材料控制

    透析器组件的原材料不得人为添加已列入相关法规及指令禁止的、或未经毒理学评估的物质,常规使用过程中不得对人体产生有害影响。

    原材料(含外购组件)应具有稳定的供货渠道,以及符合的相应标准。提交透析器所有组件使用的全部组成材料的化学名称、组成比例、符合的标准等基本信息。应明确每种原材料包括溶剂、致孔剂等。建议提供与人体/进入人体的液体接触的各组件原材料安全性评价资料。提交生产企业原材料验收标准和报告。

4.8证明产品安全性、有效性的其他研究资料。

5.稳定性和包装研究

    应当提供货架有效期和包装研究资料,证明在货架有效期内,在规定的运输贮存条件下,产品可保持性能功能满足使用要求。

    有效期验证项目通常包括技术要求中与有效期密切相关条款,以及包装完整性,涉及生物相容性可能改变的,还需进行生物学评价。可采用加速老化或实时老化的研究。实时老化研究应从产品定型后即开始进行。加速老化研究的具体要求可参考YY/T 0681.1《无菌医疗器械包装试验方法 第1部分:加速老化试验指南》等标准。运输稳定性应证明在生产企业规定的运输条件下,运输过程中的环境条件不会对医疗器械的特性和性能,包括完整性和清洁度,造成不利影响。

    提交包装验证报告,常见项目如:包装材料的物理化学特性;包装材料与产品的适应性;包装材料与成型和密封过程的适应性;包装材料所能提供的物理、化学和微生物屏障保护;包装材料与使用者使用时的要求(如无菌开启)的适应性;包装材料与标签系统的适应性;包装材料与贮存运输过程的适应性等。

(四)临床评价资料

    透析器目前不属于《免于进行临床评价医疗器械目录》收录产品,应按照《医疗器械临床评价技术指导原则》等文件规定格式和内容,提供相应临床评价资料

(五)产品说明书和标签样稿

     透析器产品说明书、标签和包装标识应符合《医疗器械说明书和标签管理规定》、YY 0053等适用文件的要求。说明书注明适用范围,说明书中信息应包含适用范围、最大使用正负压力、禁忌证、注意事项、灭菌方式、性能参数、有效期等。适用范围与临床评价结论和国家出台的规范性文件一致。建议注明“产品使用必须符合医疗部门相关操作规范及相关法规的要求,仅限于经培训的医务人员使用”。

     所有信息应与临床评价文件结论、国家出台的规范性文件一致

(六)质量管理体系文件

     提供透析器工作原理和总体生产工艺的简要说明。应包含产品设计过程和生产工艺过程资料,特别是上述透析器的性能指标、指标的选择依据与验证资料。可采用流程图的形式概述设计过程和生产过程。

    详细说明产品生产工艺过程及其确定的依据、质量控制标准及其可靠性论证;确认关键工艺点并阐明其对产品物理性能、化学性能、生物性能的影响。确认生产工艺的稳定性。对生产加工过程使用的所有溶剂、致孔剂等均应说明使用剂量、对残留量的控制措施和接受标准,以及检验报告和安全性评价报告。

有多个研制、生产场地,应当概述每个研制、生产场地的实际情况。

、参考文献

[1]《医疗器械监督管理条例》(中华人民共和国国务院令第739号)[Z].

 [2]《医疗器械注册与备案管理办法》(国家市场监督管理总局令第47号)[Z].

[3]《血液净化标准操作规程2021)》(国家卫生健康委员会国卫办医函[2021]552[Z].

[4]《医疗器械说明书和标签管理规定》(国家食品药品监督管理总局令第6号)[Z].

[5]《国家药监局关于发布医疗器械临床评价技术指导原则等5项技术指导原则的通告》(国家药品监督管理局202173号通告)[Z].

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[10] GB/T 168861-2022《医疗器械生物学评价第1部分:风险管理过程中的评价与试验》[S].

[11] YY 0053-2016《血液透析及相关治疗 血液透析器、血液透析滤过器、血液滤过器和血液浓缩器[S].

[12]中华人民共和国药典2020[S].

[13]YY/T 0242-2007《医用输液、输血、注射器具用聚丙烯专用料》[S].

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[15]YY/T 0806-2010《医用输液、输血、注射及其他医疗器械用聚碳酸酯专用料》[S].

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