【原创】美容类医疗器械临床试验设计要点

医疗器械临床试验是指在具备相应条件的临床试验机构中，对拟申请注册的医疗器械在正常使用条件下的安全有效性进行确认的过程。临床试验是以受试人群（样本）为观察对象，观察试验器械在正常使用条件下作用于人体的效应或对人体疾病、健康状态的评价能力，以推断试验器械在预期使用人群（总体）中的效应。由于美容医疗器械的固有特征，其试验设计有其自身特点。

一、医疗器械临床试验目的

临床试验需设定明确、具体的试验目的。申请人可综合分析试验器械特征、非临床研究情况、已在中国境内上市同类产品的临床数据等因素，设定临床试验目的。临床试验目的决定了临床试验各设计要素，包括主要评价指标、试验设计类型、对照试验的比较类型等，进而影响临床试验样本量。

二、临床试验方法的选择

临床试验方法的选择根据《医疗器械临床试验设计指导原则》，临床试验设计的基本类型主要有平行对照设计、配对设计、交叉设计、单组设计四种。美容类医疗器械临床试验最常选择平行对照设计，即试验组和对照组同时进行临床研究。

三、对照品的选择

伦理委员会肩负着对受试者合法权益的保护职责，往往会重点关注医疗器械临床试验的对照品选择。

在美容类医疗器械临床试验中，对照品的选择一般遵循以下原则：

（1）已有同类上市产品，应首选同类产品作为对照品。对照品的安全性和有效性是经过临床验证的，将其设为参照物，可以直观地看到结论中安全性和有效性的比较结果。此外，由于常规产品上市周期长，其临床应用广泛，使用经验丰富，也相对增加了试验成功的概率。

（2）尚无同类上市产品作为对照，对于对照设备为全新产品或上市不久，则可能出现无法通过购买或租赁的方式获得对照设备。按照《医疗器械临床试验设计指导原则》要求，对于治疗类产品，在选择阳性对照时，如因合理理由不能采用已上市同类产品，可选用尽可能相似的产品作为阳性对照，其次可考虑标准治疗方法。因此，申办方可以选择适应症一致，功能或机理相似的产品作对照，也可选择采用传统标准治疗方法（金标准或得到广泛应用的治疗方法）进行对照，但应有合理的理由。

（3）皮肤色素祛除治疗类激光器械产品，此类激光器械临床评价的特点是可以通过干预治疗前后的影像学资料或检测手段，直观地判定治疗效果，因此常会采用自身治疗前后比对的方式，判定治疗的有效性，通过记录试验过程中的体征变化，不良反应的发生，判定其安全性。

四、受试对象

根据试验器械预期使用的目标人群，确定研究的总体。综合考虑对总体人群的代表性、临床试验的伦理学要求、受试者安全性等因素，制定受试者的选择标准，即入选和排除标准。入选标准主要考虑受试对象对总体人群的代表性，如适应症、疾病的分型、疾病的程度和阶段、受试者年龄范围等因素。排除标准旨在尽可能规范受试者的同质性，将可能影响试验结果的混杂因素（如影响疗效评价的伴随治疗、伴随疾病等）予以排除，以达到评估试验器械效应的目的。

五、评价指标的确定

临床试验过程中应明确产品的适用范围和评价指标，并根据产品特性，确定临床试验安全性和有效性观察终点。

医疗器械临床试验常见的评价指标确定原则是：

（1）国内外普遍使用的、公认的评价指标和标准；

（2）相关文献报道中，其产品与试验产品相近或评价标准相适合；

（3）自定评价指标和标准（一般是根据不同受试群体，结合现有公认的指标，予以详解或改良的指标）。

评价指标包括有效性评价指标和安全性评价指标。

（1）有效性指标的选择

有效性评价指标应是科学的和被广泛认可的，通常分为主要评价指标和次要评价指标。主要评价指标是与试验目的有本质联系、能确切反映器械疗效或安全性的指标，因此应尽量选择相对直观、有客观证据可以体现的指标。主要或次要指标应尽可能量化，其表现形式一般采用定量指标和定性指标相结合的方式。量化过程是定性判定的基础，进而对数据的变化进行定性的判定，将治疗效果分级量化，一般分为有效和无效等，并据此判定受试者临床试验结果。

（2）安全性指标的选择

相比于有效性指标，医疗器械使用安全性更应被关注，但临床试验设计中有效性指标的关注程度往往较高，容易忽视安全性评价指标的设置。《医疗器械临床试验设计指导原则》中对安全性指标的评价进行了明确的区分，包括受试者安全和设备安全。受试者安全指标包括治疗部位的局部反应和全身反应，如是否有红肿热痛，以及血压升高、失眠等。设备使用安全评价指标包括产品光洁度、电气和生物安全性能、器械自身和配套器械的操作性能，以及产品结构和功能设计是否满足临床需要、是否耐高温灭菌和多次消毒（灭菌）后产品性能是否变化等内容。临床试验设计者应当重点关注安全性指标设置，充分考虑产品应用过程中受试者和使用者的安全。

六、评价方式的明确

临床试验方案中应明确规定各评价指标的观察目的、定义、观察时间点、指标类型、测定方法、计算公式（如适用）、判定标准（适用于定性指标和等级指标）等。评价方式的差异可能造成评价结果和结论的误差，因此不仅需要合理地设置指标，同时也应明确指标确定的路径和方式。近年来，越来越多的临床试验机构要求临床试验方案，特别是多中心临床试验方案中对相关评价指标的路径、方法、设备要求等进行明确。对于评价方式容易出现差异的情况，可考虑统一采用第三方评价或检测的方式减小中心间差异。

七、入排标准确定的依据

（1）入选标准确定的依据

入选标准是受试者能够入组临床试验的最基本条件，其确定依据应有充分的理由和可操作性。此外，在试验设计中还应考虑试验的实际情况，如受试者的年龄、性别、病程要求、依从性、不适用人群等，进一步确定试验入选标准。

（2）排除标准的确定依据

排除标准一般可从同类产品的说明书或相关指导文件及文献中予以查阅。激光类医疗器械产品常见的禁忌人群有：缺血性心脏病或装有心脏起搏器的患者、精神障碍者、孕妇、肿瘤患者、皮肤黑色素瘤患者、照射部位皮肤有红斑、红肿、溃烂的患者等。 从伦理受试者保护角度考虑，应对弱势群体如孕妇、精神异常者，以及特殊群体如军人、公司雇员、无自主行为能力人群等进行保护。从试验的特性考虑，应排除依从性差的患者、研究者认为不适合参加的受试者。

此外，申办方在试验设计时还应注意在国内外监管部门的不良事件数据库。如：国家药品监督管理局发布的《医疗器械不良事件信息通报》，《医疗器械警戒快讯》，美国食品药品管理局申请人与用户机构设备使用数据库（MAUDE），英国医疗器械警报（MDA）等，查找医疗器械相关不良事件的报道、同类器械器械召回报道等，并进行综合分析与讨论，判定是否需要列入排除的标准。

八、医疗器械缺陷管理

医疗器械产品缺陷，是指临床试验过程中医疗器械在正常使用情况下，存在可能危及人体健康和生命安全的不合理风险。在医疗器械临床试验过程中，对于发现的医疗器械缺陷，申办方及相关试验人员应及时进行分析，提供缺陷报告，并采取必要的措施以保障受试者的人体健康和生命安全，如暂停试验、紧急医疗救治等。当器械产品缺陷仅限于外观、操作便捷性、标识等方面，不影响产品的安全和性能时，可以向申办方提出改进意见，在合适时予以设计完善。当器械产品缺陷影响或可能影响正常使用、受试者的安全、有效性判定等重要问题时，研究者应立即暂停试验，并向申办方及其它研究机构进行通报。申办方应协同研究者，对缺陷问题进行分析，对已参与或使用过器械产品的受试者的健康风险进行评估，并将评估结果上报医院伦理委员会和临床试验管理部门。针对已出现的器械缺陷情况，伦理委员会应当重新审核、评估该临床试验是否需要暂停或终止，直至风险排除。对于发生的严重不良事件，还应按规定时间和程序上报监管部门等。

九、盲法在美容类医疗器械临床试验设计中的应用

盲法是临床试验过程中避免偏倚的重要措施。医疗器械临床试验盲法的实施需要根据具体产品特性、适应症以及伦理批准情况而定。对于设备外观相似或一致，并采取安慰剂治疗、联合相关治疗方式共同完成治疗时，可采用单盲或双盲设计。

对于美容类医疗器械产品，由于试验器械与对照器械在外形、照射方式、操作方法等方面可能存在明显差异，因此盲法设计可能存在一定的困难，但为了减少偏倚的出现，在试验设计时仍应充分考虑和分析。例如，在器械外观基本一致等情况下，可考虑通过遮盖设备铭牌等方式，让受试者不知道所使用的设备组别，从而进行单盲设置。对于无法设盲的情况，也可参照《医疗器械临床试验设计指导原则》采取不完全设盲的方式进行试验：即在完成受试者筛选和入组前，受试者和研究者均不知晓分组信息（即分配隐藏）；或在伦理许可的前提下，受试者在完成治疗前，不知晓分组信息；或采用第三方盲态数据审核，以减少主观因素的影响和偏倚的产生。

十、临床试验设计需考虑的其他因素

由于器械的固有特征可能影响其临床试验设计，在进行器械临床试验设计时，需对以下因素予以考虑：

（1）器械的工作原理

器械的工作原理和作用机理可能与产品性能/安全性评价方法、临床试验设计是否恰当相关。

（2）使用者技术水平和培训

部分器械可能需要对使用者进行技能培训后才能被安全有效地使用。

（3）学习曲线

部分器械使用方法新颖，存在一定的学习曲线。当临床试验过程中学习曲线明显时，试验方案中需考虑在学习曲线时间内收集的信息以及在统计分析中报告这些结果。如果学习曲线陡峭，可能会影响产品说明书的相关内容和用户培训需求。

（4）人为因素

在器械设计开发过程中，对器械使用相关的人为因素的研究可能会指导器械的设计或使用说明书的制定，以使其更安全，更有效，或让受试者或医学专业人士更容易使用。