巴西农药原药等同毒理学评估及QSAR新要求解读

原创

2025年12月17日，巴西国家卫生监督局（ANVISA）发布了RDC第1006号决议，专门针对原药等同认定的毒理学审查进行了优化，进一步明确计算机模拟研究(In silico/QSAR)和毒理学试验资料的提交要求，减少企业在准备材料时的不确定性。

新的规定采用了基于风险的分类管理方法，根据杂质不同浓度水平确定了所需的毒理学资料要求，确保杂质评估的科学性和完整性，防止具有毒理学风险的杂质被忽视。

巴西原药等同QSAR及毒理学资料新要求

在基于杂质的等同评估时发现原药产品相当于参考产品存在增量杂质或新杂质, 需要进行Tier 2毒理学等同评估时，登记申请公司应同时提交以下材料：

1.计算机模拟研究(in silico/QSAR）

须使用至少三个不同的专家系统进行预测，不同杂质浓度对应的毒理学终点也不同, 如下所示：

如果登记申请企业能够提供关于杂质的现有数据（涵盖原药等同技术评估所需的毒理学终点）的结论性意见，相关的QSAR研究可以豁免。

2.传统毒理学研究

在以下情况下需要开展传统动物实验或体外研究：

a) 必须开展的毒理试验：

• 细菌基因突变研究（Ames试验）
• 体外哺乳动物细胞基因突变研究
• 体外哺乳动物细胞染色体损伤研究
• 触发条件：当增量杂质或新杂质的浓度 ≥ 0.1%

b) 补充毒理学试验：

• 其他体内基因突变或染色体损伤研究
• 触发条件：当a)项中任何研究结果呈阳性时

c) 特定毒理学终点研究：

• 与生殖毒性、靶器官毒性等终点相关的研究
• 触发条件：当证明任何增量杂质或新杂质可能比活性成分更具毒性时

d) 急性口服毒性研究：

• 触发条件：当通过相对危害计算和原药产品理论最大危害增加证明任何增量杂质或新杂质具有急性毒理学相关性时

毒理学研究应使用以下材料进行：

• 增量杂质或新杂质纯品
• 含有这些杂质的原药且杂质含量应尽可能接近登记产品的含量

3.杂质毒理学相关性声明（DRTI）

必须提交符合附件II格式的声明文件，对所有增量和新杂质进行毒理学相关性评估，包括<0.1%的相关杂质。

当含量小于<0.1%低浓度杂质被认定为具有毒理学相关性，登记申请公司应提交结论性意见，说明这些相关杂质是否可能对原药的毒性产生影响。

DRTI提交要求：

• 适用于本规范发布时尚未完成ANVISA分析的产品
• 这意味着已处于审查后期的产品可豁免此要求

附件II: 杂质毒理学相关性声明（DRTI）模板

DRTI表格包含以下核心内容：

第一部分：增量或新杂质识别

按浓度分类汇总所有杂质：

• <0.1%(限毒理学相关杂质)
• ≥0.1 至 <0.3%
• ≥0.3 至 <1.0%
• ≥1.0 至 <10.0%
• ≥10.0%

第二部分：毒理学相关性声明

包含五个问题，分别针对不同浓度范围的杂质：

• 低浓度杂质的相关性评估
• 中等浓度杂质的相关性评估
• 较高浓度杂质的相关性评估
• 高浓度杂质及相关毒性终点

第三部分：最终声明

• 关于增量或新杂质相对于活性成分的毒理学相关性声明
• 关于原药等同性的最终结论

主流开源和商业 QSAR 模型

从开源的QSAR模型到先进的商业专家系统，多种专业软件工具已成为全球农药登记QSAR模型评估的标准工具(如下所示)。ICH M7等监管框架通常要求至少两个专家系统，采用两种不同的建模方法（一种基于规则，一种基于统计），以最大限度地提高QSAR模型评估的灵敏度和可靠性。

● OECD QSAR Toolbox：用于填补监管数据空白的卓越软件，被主管部门广泛认可。它允许用户将化学品分组，并使用交叉参照技术来预测缺失数据。其庞大的数据库包含超过300 万个数据点，对于评估农药代谢物和杂质至关重要。

● 美国 EPA EPI Suite 和 ECOSAR：ECOSAR 专门用于评估化学物质对鱼类、水蚤和藻类等水生生物的毒性。这些程序是美国筛选级评估的基础。

● VEGA 和 T.E.S.T.：VEGA HUB 提供了一个多模型平台，重点关注适用域指数 (ADI) 以评估预测可靠性。毒性评估软件工具 (TEST) 采用共识方法，对不同模型的预测结果进行平均，以提高稳定性。

在高级别的评估中，特别是针对基因毒性和致突变性的评估，商业化系统也经常被用于提供“补充性”方法。

● Derek Nexus：这是一个基于专家规则的系统，它借鉴了40多年的研究成果，提供人工整理的结构-活性关系。它可以识别毒性基团（与危害相关的特定结构区域），并为致突变性、致癌性和皮肤致敏性等终点提供机制解释。

● Sarah Nexus：这是一款基于统计的工具，利用机器学习的自组织假设网络（SOHN）。它直接从精心整理的实验数据中学习，生成基于片段的结构假设，从而提供数据驱动的诱变性和染色体损伤预测。

OECD模型验证和监管认可原则

全球农药登记中定量构效关系（QSAR）技术的应用，以经济合作与发展组织（OECD）于2004年制定的五项验证原则为基础。这些原则旨在确保计算机模拟预测结果具有足够的可靠性，从而为法律和安全决策提供依据。

原则1：明确的终点

模型必须预测与监管评估相关的特定毒理学或物理化学结果。

原则2：无歧义算法

模型的内部逻辑必须透明且可复现。监管机构要求提供描述符的计算方法以及如何通过数学方式组合这些描述符以得出预测结果的文档。这种透明度对于注册决定的法律效力至关重要。

原则3：明确的适用范围（AD）

QSAR 最关键的方面之一是理解其局限性。模型仅对与其训练集中的化合物相似的化学物质有效。适用域定义了模型预测可靠的结构和性质边界。如果被评估化合物超出此范围，则预测结果被认为是不可靠的，可能需要进行传统的实验验证。

原则 4：拟合优度和预测能力的统计评估

模型必须经过严格的统计检验才能证明其有效性。内部验证，例如“留一法”交叉验证，用于检验模型的一致性；而外部验证——使用模型从未见过的一组化学物质——则用于证明其真正的预测能力。

原则5：机制解释

模型应尽可能解释其预测结果的生物学或化学原因。例如，如果模型预测某种农药会引起皮肤过敏，因为它含有亲电基团，那么这种机制解释就与毒理学理论相符。这种一致性能够显著提高监管审查人员的信心。

瑞旭QSAR模型评估服务

定量构效关系(QSAR)已从计算化学中的一种专门工具转变为现代农药登记中不可或缺的基础技术。瑞旭集团经验丰富的技术团队和毒理学家可以编制符合监管要求的 QSAR评估报告，涵盖多个专家系统和多个毒理学终点，帮助您加快农药登记并节省成本。我们的QSAR报告已广泛用于数十个原药产品等同认定，广泛认可。

我们的服务

• 利用QSAR对新化合物或杂质进行危害筛查。
• 利用基于规则和统计模型的QSAR建模
• 出具用于农药登记用途的QSAR报告

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