农药主要代谢物毒理学评价程序(草案)解读

原创

近日农业农村部农药检定所起草了《农药主要代谢物毒理学评价程序》（征求意见稿），这个标准对于拟登记化学新农药的企业至关重要，因为主要代谢物的数量及毒理试验直接影响了整体的登记成本。本文里瑞旭集团农化事业部将现行农药登记主要代谢物毒理学资料要求与征求意见稿进行了对比，分别对主要代谢物定义，评价程序及毒理学资料要求进行了系统解读，供广大农药登记从业者参考。

农药主要代谢物定义

《征求意见稿》将“农药主要代谢物”定义为植物代谢和动物代谢试验中放射性残留量大于总放射性残留量10%或残留量大于0.05毫克/千克，环境试验中摩尔分数或放射性活度大于10%初始添加量的代谢物。

与现行主要代谢物定义相比，《征求意见稿》增加了植物代谢和动物代谢残留量大于0.05毫克/千克的代谢物(不管代谢物有没有放射性残留)，扩大了农药主要代谢物的范围。同时环境主要代谢物明确以“初始添加量”为参照基准，定义更精准。

农药主要代谢物毒理学评价程序主要变化

现行农药登记规定下， 农药主要代谢物毒理学试验要求如下：

• 第一阶段毒理试验：包括急性经口毒性、致突变性(3项体外+1项体内)、亚慢性经口(90天)
• 第二阶段毒理试验：如第一阶段毒理试验表明代谢物毒性高于母体，或母体化合物具有生殖毒性风险、致畸性风险、致癌性风险，一般需要以主要代谢物作为被试物进行更多毒理试验。

现行农药主要代谢物毒理学试验要求采取的是一刀切的策略，不考虑母体毒性高低，也不考虑主要代谢物本身的结构和安全性，上来先开展全套的一阶段毒理学试验再说。规则清单易实施，但给企业登记新化学农药增加了很多不必要的负担。

《征求意见稿》明确了农药主要代谢物毒理学评价的三大核心原则：分阶段、逐步筛查、风险导向。新规要求毒理评价工作循序渐进，聚焦高风险主要代谢物，从评价对象确定、大鼠体内代谢物判定，到TTC法适用性评估、补充体内致突变性试验、重复染毒毒性判定，逐步推进，避免盲目开展试验造成的资源浪费。

举个例子，以下主要代谢物将不再需要开展全套毒理试验：

• 大鼠体内的主要代谢物
• 母体化合物急性经口毒性低且无特殊毒性，其代谢物可用TTC方法评价(如适用)

农药主要代谢物的毒理学分阶段评价

农药主要代谢物的毒理评价遵循分阶段逐步筛查的思路，核心分为7个关键步骤，逻辑清晰、层层递进：

第一步，大鼠体内主要代谢物判定。若代谢物属于大鼠体内主要代谢物（大鼠代谢和毒物动力学试验中，血浆、尿液中占比≥10%的吸收剂量），则其毒性已被母体化合物毒理学试验覆盖，无需开展单独评价，直接采用母体化合物的ADI作为安全阈值，这一规定优化了评价流程，减少了不必要的试验。

第二步，母体化合物毒性风险判定。综合母体化合物的全套毒理学试验数据，若母体化合物存在急性经口毒性中等毒及以上，或具有生殖毒性、致畸性、致突变性、致癌性等特殊毒性风险，则其主要代谢物需开展急性经口毒性、经口重复染毒毒性、致突变试验及对应特殊毒性试验；若母体化合物无上述风险，则进入下一步评价。这一步骤体现了“母体关联”的评价思路，利用母体化合物的毒性数据简化评价流程。

第三步，TTC法适用性判定。若代谢物符合附录B规定的TTC法适用范围（化学结构明确、膳食暴露量可准确计算、缺乏完整毒理学数据、以经口暴露为主要途径，且不属于无机物、高潜能致癌物等不适用情形），则进入TTC法评价流程；否则需开展急性经口毒性、经口重复染毒毒性、致突变性试验。TTC法的应用是《程序》的一大亮点，可有效解决部分代谢物缺乏完整毒理学数据的评价难题，提升评价效率。

第四步，体外致突变性评价。需开展鼠伤寒沙门氏菌/回复突变试验（Ames试验）、体外哺乳动物细胞基因突变试验、体外哺乳动物细胞染色体畸变试验3项试验即可。若任一试验阳性，需进行体内致突变性验证；若均为阴性，则进入下一步。致突变性是代谢物毒性评价的核心指标之一，直接关系到人体健康风险，三项试验的组合可全面筛查代谢物的致突变潜力。

第五步，体内致突变性验证。若体外试验任一阳性，需开展体内哺乳动物骨髓细胞微核试验（或染色体畸变试验）、体内哺乳动物细胞UDS试验（或彗星试验），任一阳性则判定代谢物具有致突变性，安全阈值建议为0.0025μg/kg bw/d；均为阴性则进入下一步。体内试验可进一步验证体外试验结果的可靠性，避免体外试验的局限性。

第六步，经口重复染毒毒性判定。若有重复染毒毒性数据（亚急性28天、亚慢性90天），则与母体化合物毒性对比，若代谢物毒性高于母体（出现新毒性效应、新靶器官，或NOAEL低于母体等），需单独制定安全阈值；否则采用母体ADI。若无线性数据，则进入下一步。重复染毒毒性评价可反映代谢物长期暴露的毒性效应，为安全阈值的制定提供科学依据。

第七步，化合物分类判定与风险复核。若代谢物为有机磷或氨基甲酸酯类，安全阈值建议为0.3μg/kg bw/d；否则采用Toxtree、OECD QSAR工具箱等工具进行Cramer分类，根据分类确定安全阈值（Ⅰ类30μg/kg bw/d、Ⅱ类9μg/kg bw/d、Ⅲ类1.5μg/kg bw/d）。同时，若基于TTC阈值的风险评估结果不可接受，需补充重复染毒毒性试验，重新评价。这一步骤实现了不同类型代谢物的差异化评价，确保安全阈值的科学性。

农药非主要代谢物的评价

对于需要进行膳食或环境风险评估的非主要代谢物，《程序》采用“QSAR预测优先”的思路，先通过定量构效关系（QSAR）方法预测其致突变性。要求采用至少两种互补的QSAR模型（一种基于专家知识规则，一种基于统计学），且模型需满足科学性、有效性、应用域匹配等条件。若预测无致突变性，则无需关注；若预测有致突变性，则按主要代谢物的体外、体内致突变性试验流程进行验证，确保非主要代谢物的风险不被遗漏。这一规定兼顾了风险管控与评价效率，避免了对所有非主要代谢物开展繁琐试验。

小结

《征求意见稿》针对农药主要代谢物、非主要代谢物、不同类型化合物（有机磷/氨基甲酸酯类、Cramer分类化合物）、不同毒性特征的代谢物，构建了差异化的评价流程和判定标准，避免了“一刀切”的评价模式。例如，对大鼠体内主要代谢物直接沿用母体化合物ADI，引入TTC方法对低毒母体化合物的主要代谢物毒性进行评价，同时对非主要代谢物采用QSAR预测优先，大幅减少了不必要的试验，提升了评价效率，同时确保高风险代谢物得到重点关注。

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