直播问答精选｜欧盟与英国原药等同（TE）申请经验分享

10月12日，瑞旭集团就欧盟和英国原药等同TE经验分享开展专题交流。瑞旭专家团队围绕欧盟和英国原药等同（TE）做了一次系统拆解：从欧盟和英国原药等同的完整申请步骤讲起，逐项对比 Tier I 与 Tier II 两个阶段的评估内容差异；并结合瑞旭集团多年积累的实操案例，提炼等同申请中的核心注意事项，针对企业高频疑问，结合项目经验与最新监管动态逐一解答，方便各企业对照自身情况快速检索参考、少走弯路。

一、TE 评估基本原则

Q1：什么是欧盟 / 英国原药等同（TE）？评估原则是什么？

A：TE 即活性物质等同性评估。核心原则是：新来源原药的活性物质须与参考来源一致，重点比较杂质。新来源原药的杂质与参考来源相比，须具有相同或更小的有害影响 —— 若杂质数量或含量相同，但毒理 / 环毒影响更小，仍可认定为毒理学或生态毒理学等效，从而通过等同认定。

Q2："参考来源" 具体指什么？

A：指欧盟（或英国）已经取得登记的首家产品，即首家登记的同活性物质标准。申请企业拿自己的产品与该首家产品做杂质对比。

Q3：TE 主要评估哪些内容？

A：分两大块 ——产品化学评估，以及健康毒理 + 环境毒理评估。但并非所有物质都要做毒理 / 环毒评估：第一阶段（Tier 1）只需提交产品化学资料（约 5 批次、生产工艺等）；若 Tier 1 即被官方认定等同，就无需进入第二阶段（Tier 2）的独立毒理 / 生态毒理评估。

Q4：产品化学阶段需要提交哪些资料？

A：主要包括：生产工艺资料、5 批次全分析报告、分析方法及方法验证、产品标准（规格）资料。

二、Tier 1 与 Tier 2 评估

Q5：满足什么条件，产品能在 Tier 1 直接通过？

A：对照欧盟 540/2011 标准（公开可查），主要判定项：

1. 有效成分含量：申请产品 ≥ 参考产品规格；

2. 杂质数量：申请产品 ≤ 参考产品；

3. 杂质含量：

   • 若杂质含量 ≤ 6 g/kg，则申请产品该杂质含量须 ≤ 3 g/kg；

   • 若杂质含量 > 6 g/kg，则含量增量须 ≤ 参考产品该杂质含量的 50%；

4. 相关杂质：申请产品含量须 ≤ 参考产品中相关杂质的限量。

注：参考产品的具体杂质数量与含量对申请者是 "盲交" 的，实际由官方在评审中比对。

Q6：什么情况下会进入 Tier 2？

A：一般因杂质数量或含量与参考来源不等效而进入 Tier 2。Tier 2 把新增 / 超标杂质分三类处理：

表格

Q7：未知毒理学杂质，按含量分别要补什么资料？

A：

• 新增杂质或含量在 0.1%–1%：需提供 (Q) SAR 报告 + Ames 试验（按 OECD 471）。(Q) SAR 目前主要用 QSAR Toolbox、VEGA、TEST 等三个模型分析。

• 新杂质 >1%，或相同杂质超过限量：在上述基础上，再加三项体外基因毒性试验报告。

• 新杂质 ≥5%：风险更高，除 (Q) SAR、Ames、三项体外基因毒性外，还可能需提供急毒、发育毒性或神经毒性等试验报告。

提醒：企业应重点核查 5 批次报告中杂质含量，尤其 > 1%、>5% 的情况。同时要注意杂质的毒性，是否含有已知的毒性关注杂质，结构。

三、常见问题与实操案例

Q8：欧盟和英国 TE 评审周期一般多久？两边一样吗？

A：法规层面两者相近 —— 官方评审约 6 个月，公众评议期约 45 天。但实际差异较大：

• 评审国不同，速度不同：快的不到 1 年，慢的超过 1 年；

• 产品本身决定：杂质少、未超限量、直接走 Tier 1 通过的，时间短；进入 Tier 2 的，需加上企业补资料时间 + 评审时间，周期不确定。

• 注：瑞旭端补资料效率很高。

Q9：生产工艺中需要对溶剂回收进行说明吗？

A：欧盟要求不算严格，但英国通常要求说明。若回收溶剂仍回用于后续批次生产，英国官方会要求：

• 说明回收溶剂的纯度须达到原辅料标准中的纯度要求；

• 说明纯度如何检测（GC？HPLC？）；

• 不能只写一句 "溶剂回收" ，否则会被要求补充说明。

Q10：参考来源中某相关杂质（如甲苯）限量是 < 5 g/kg，但我的 5 批次实测 < LOQ，规格怎么设？

A：规格设定要从自己产品实际出发，不能照搬参考来源。 5 批次实测低于定量限（LOQ），甲苯规格应设为 "<LOQ"。

Q11：5 批次报告超过 5 年了还能用吗？

A：境外 5 批次报告均为 OECD GLP 报告，一套资料全球通用。若刚超有效期不久，可补充提供近期生产的50 批或 100 批 QC 数据，证明产品仍符合规格，欧盟多数评审国可接受；若超期太久，建议重做 5 批次。

Q12：5 批次样品 "有代表性" 是什么意思？

A：指生产工艺成熟稳定的样品，有效成分、相关杂质等均满足规格。5 个批次的生产日期间隔建议至少 1 个月以上。若间隔仅一周甚至两三天，官方会认为代表性不足，要求补 QC 数据。

Q13：原 5 批次报告没有检测溶剂，现在补做欧盟要求的溶剂检测，老样品已过期，能用新批次完成溶剂检测吗？

A：可以用新批次完成补充实验。但须：①新批次符合申请规格；②检测新批次有效成分含量；③提供新批次 COA，以证明样品代表性。

Q14：5 批次报告里没检测生产工艺最后一步用到的溶剂（如甲醇），怎么办？

A：

• 甲醇用于最后一步工艺，残留概率大，建议补测。若检出 > 1 g/kg，须将甲醇列入产品规格；<1 g/kg 则无需列入。

• 若溶剂不在最后一步、而在中间步骤，且后续有回收、冲洗、蒸馏等工艺可确保无残留，可向官方写说明解释，视情况被接受。

• 特别提醒：对毒理学关注溶剂（如 1,2 - 二氯乙烷等毒性较大、列入附件的物质），即便不在最后一步也建议检测；若不检测，须提供更多 QC 数据证明残留极低。

Q15：有效成分有手性中心，每次都要拆分异构体吗？

A：外消旋混合物（如丙硫菌唑，R:S=1:1，两异构体均有活性）：无需拆分，也无需分别定量，只测总量即可。

• 仅单一异构体有活性（如嘧菌酯类特定异构体）：须拆分，测出活性异构体含量；无活性的另一异构体按杂质处理。

• 异构体检测复杂，如果有特殊问题，可以联系瑞旭给出建议。

Q16：预扫中发现 < 0.06% 的微量杂质，需要正式检测吗？

A：分情况。关键看该物质结构是否含有毒理学关注的结构：

• 含毒性关注结构 → 建议检测，并可能需补充额外数据；

• 无毒性意义 → 可不检测。

• 预扫时会做定性、看到结构式，据此判断是否含毒性关注结构。

• （瑞旭 "农化法规服务站" 公众号有相关总结，可联系获取。）

Q17：分析方法验证中，精密度低限怎么设？（例：甲苯作为相关杂质，规格 0.1%）

A：按 SANCO 相关试验准则：

• 相关杂质：精密度验证至少做到规格水平的80%。例：规格 0.1% → 精密度低限设为0.08%。

• 显著杂质（>0.1%）：精密度低限直接设到规格水平即可。

Q18：怎么判断该选 GC 还是 HPLC？实验单位选的方法对不对？

A：依据 SANCO/3030/99 rev.5、EU 283/2013，主要还是根据成分的热稳定性和挥发性，优先用 HPLC（如丙硫菌唑、啶虫脒、大部分三唑类农药）；热稳定性好、挥发性强的，优先用 GC（如有机磷、有机氯类农药）。原药中的残留溶剂（甲醇、乙腈、甲苯等）一般用 GC 测定。若方法与物质特性不符，需补充说明方法对目标物具特异性。

四、登记后注意事项

Q19：活性物质再评审后，规格变了，对我已拿到的 TE 有什么影响？（以丙硫菌唑为例）

A：先核对自己当时的 5 批次和规格是否满足再评审后的新规格：

• 若已满足（如新增加的两个相关杂质，老 5 批次检测了两个新杂质并已列入规格）→ 无需重做；

• 若不满足（如老 TE 未检测新增相关杂质、未设规格）→ 须重新完成5批次报告，重新申请 TE、重新拿批准信。

Q20：再评审对下游制剂企业有什么影响？为什么制剂厂要我提供 LOA？

A：欧盟规定：有效成分再评审批准后3 个月内，所有已批准制剂企业须提交再评审资料。

制剂企业提交时，需要其原药供应商提供支持再评审新资料的LOA（数据授权信）。

注意：

• 首家企业或是参加有效成分再评审的企业通常持有再评审新资料；多数仅拿到 TE 等同的企业并不持有这些资料；

• 但制剂企业的原药供应商通常有多家，只要其中任意一家能提供 LOA 即可，不要求每一家都有。因此即使自己没有 LOA，通常也不影响下游供应。

五、申请现状与实操建议

Q21：目前欧盟 TE 申请现状如何？槽位、费用、评审国选择有哪些要注意的？

A：

• 费用上涨明显：典型如比利时，评审费从约 3,000 欧元涨到 1 万多欧元（约七八万人民币），成本过高，现在尽量不选比利时。

• 槽位紧张：多数已预约到 2030 年代，瑞旭手中仍有部分槽位，但建议尽早预约。

• RMS only 国家（只接受自己作为首家评审国的成分申请）：如法国、荷兰、瑞典等。

• 语言问题：一般可用英语回复官方邮件；但波兰较特殊，营业执照等可能需波兰语翻译。

• 德国新限制（约今年 5–6 月起实施）：

  • 若申请的原药用于欧盟境内制剂生产，德国才接受评审；

  • 若非欧盟境内制剂用途，即便德国是该成分 RMS 也不受理；

  • 反过来，即便德国不是 RMS only 国，只要原药用于德国境内制剂生产，德国也接受评审。

• 评审时间普遍延长：各国工作量大，周期较往年拉长。

Q22：给计划申请 TE 的企业有什么建议？

A：1.尽早规划、尽早申请—— 法规一直在变，早申请早拿证、早出口；

2.申请资料务必完整—— 提交前先内审，尽早发现问题，缩短拿证周期；

1. 积极响应评审国意见—— 问题回复越快，拿证越早；

2. 选有经验的咨询机构—— 经验丰富的机构能在正式提交前提前指出常见否决项，帮助企业一次性通过。

六、现场答疑精选

Q23：补充实验用新批次，需要做杂质检测吗？ A：一般杂质不需要，除非官方明确要求补测某杂质。但新批次做毒理实验时一般需要提供 COA 并附上谱图，以此证明新批次的代表性。

Q24：5 批次漏做了残留溶剂怎么办？

A：若工艺上能证明该溶剂不会残留（如后续有烘干、蒸馏等去除步骤），可写说明函 + 提供 QC 数据证明残留极低，官方有时可接受，视情况而定。

Q25：各评审国具体评审费多少？

A：欧盟有 20 多个评审国，费用不一，瑞旭有汇总资料，可联系丁总或商务获取。

Q26：德国限制申请的法规具体从什么时候开始？

A：今年约 5–6 月起实施。相关法规 / 通知可会后联系瑞旭获取。

关于瑞旭集团(CIRS)

瑞旭集团(CIRS)是一家全球专业的产品安全管理服务机构，成立于2007年，总部位于杭州。瑞旭农化事业部组建于2014年，目前已经帮助数百家国内外农化相关企业完成“一站式”的农化产品登记及合规工作。在美国EPA认证、欧盟农药原药等同认定、澳加农药产品登记批准、中国新农药登记、生物农药登记、仅限出口登记、肥料产品等申报领域拥有众多成功案例，帮助客户实现产品合规，并快速获得市场准入，提升竞争力。

瑞旭集团拥有经验丰富的技术团队和近30名认证毒理学家，可以为企业编制符合监管要求的 QSAR评估报告，涵盖多个专家系统和多个毒理学终点，帮助您加快农药登记并节省成本。我们的QSAR报告已广泛用于数十个原药产品等同认定，广泛认可。

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