母乳低聚糖（HMOs）欧美审批情况一览

HMO（母乳低聚糖，Human Milk Oligosaccharides）是一种独特的碳水化合物，仅存在于母乳中，是母乳中仅次于乳糖和脂肪的第三大固体成分，功能丰富，能够改善人体的肠道菌群、提高认知、改善肠易激综合征症状等。目前已知的HMOs种类超过150种，各自具有特定结构、功能和应用领域，其中数种HMOs已在多国开展合规工作，而欧美的HMOs最早开启商业化。

本文就当前HMOs在欧盟和美国的获批情况进行了汇总整理，以供企业参考。

欧美对HMO的监管

正如中国的HMOs需申报营养强化剂，各个国家的HMOs上市前均需经过系列报批程序。欧盟的HMOs需申报新型食品（Novel Food），美国则为“一般公认安全（GRAS）”物质认证。

2015年，由Glycom A/S申报的化学合成2’-岩藻糖基乳糖成为首款获得美国FDA GRAS认证的HMO。此后，HMOs在欧美的申报便一路高歌猛进。截止目前（2023年12月14日），欧美获批的HMOs主要包括：

2’-岩藻糖基乳糖 (2’-FL)
3-岩藻糖基乳糖 (3-FL)
乳糖-N-四糖 (LNT)
乳糖-N-新四糖 (LNnT)
3’-唾液酸乳糖 (3’-SL)
6’-唾液酸乳糖 (6’-SL)
2’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖混合物 (2’-FL/DFL)
乳糖-N-岩藻五糖I、2’-岩藻糖基乳糖混合物 (LNFP/2’-FL)

欧美获批的HMOs：

根据欧盟和美国的公开可查询信息，瑞旭就当前已获批的各类HMOs汇总整理如下：

2’-FL批准情况

欧盟：1个化学法来源，3个微生物来源；
美国：1个化学法来源，11个微生物来源；

表1：2’-岩藻糖基乳糖 (2’-FL)
国家/地区	获批时间	生产菌	申报企业
欧盟	2016.3.16	化学合成，无生产菌	Glycom A/S
	2016.6.23*	大肠杆菌 K-12	Glycom A/S
	2017.11.29	大肠杆菌 BL21	Jennewein Biotechnologie GmbH
	2023.4.26	谷氨酸棒状杆菌 ATCC 13032	Advanced Protein Technologies Corporation
	*：根据申报企业修改单，NF清单建立时直接列入，未发布执行法规。
美国	2015.9.16	化学合成，无生产菌	Glycom A/S
	2015.11.6	大肠杆菌 BL21 (DE3) #1540	Jennewein Biotechnologie, GmgH
	2016.11.23	大肠杆菌 K-12 DH1	Glycom A/S
	2018.4.6	大肠杆菌 K12 E638	Glycosyn & Friesland Campina Domo B.V.
	2018.4.23	大肠杆菌 K12 MG1655	DuPont Nutrition & Health
	2019.11.15	大肠杆菌 Kl2 LU20297	BASF SE
	2020.6.12	大肠杆菌 INB000846	DuPont Nutrition and Health
	2021.2.18	谷氨酸棒状杆菌 APC199	Advanced Protein Technologies Corp.
	2021.2.26	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Jennewein Biotechnologie GmbH
	2022.7.15	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Chr. Hansen A/S
	2022.10.21	大肠杆菌 K-12 DH1 MDO	Glycom A/S
	2023.4.4	/	Glycom A/S

3-FL批准情况

欧盟：3个微生物来源；
美国：3个微生物来源；

表2：3-岩藻糖基乳糖 (3-FL)
国家/地区	获批时间	生产菌	申报企业
欧盟	2021.11.22	大肠杆菌 K12 MG1655	DuPont Nutrition & Biosciences ApS
	2023.1.5	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Chr. Hansen A/S
	2023.10.23	大肠杆菌 K-12 DH1	Glycom A/S
美国	2021.2.8	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Jennewein Biotechnologie GmgH
	2021.8.12	大肠杆菌 K12 MG1655	Danisco
	2022.11.7	大肠杆菌 K-12 DH1 MDO	Glycom A/S

LNT批准情况

欧盟：2个微生物来源；
美国：4个微生物来源；

表3：乳糖N-四糖 (LNT)
国家/地区	获批时间	生产菌	申报企业
欧盟	2020.4.3	大肠杆菌 K12 DH1	Glycom A/S
欧盟	2023.1.4	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Chr. Hansen A/S
美国	2019.10.7	大肠杆菌 K-12 DHl	Glycom A/S
	2021.2.2	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Jennewein Biotechnologie GmgH
	2022.8.23	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Chr. Hansen A/S
	2023.6.5	大肠杆菌 K-12 MG1655	Inbiose N.V.

LNnT批准情况

欧盟：1个化学法来源，2个微生物来源；
美国：1个化学法来源，5个微生物来源；

表4：乳糖N-新四糖 (LNnT)
国家/地区	获批时间	生产菌	申报企业
欧盟	2016.3.16	化学合成，无生产菌	Glycom A/S
	2016.9.1*	大肠杆菌 K-12	Glycom A/S
	2021.6.7	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Chr. Hansen A/S
	*：根据申报企业修改单，NF清单建立时直接列入，未发布执行法规。
美国	2015.10.2	化学合成，无生产菌	Glycom A/S
	2016.11.23	大肠杆菌 K-12 DH1（结晶）	Glycom A/S
	2020.10.30	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Jennewein Biotechnologie GmgH
	2020.12.3	大肠杆菌 K-12 DH1（优化工艺，粉末）	Glycom A/S
	2022.12.2	大肠杆菌 K-12 DH1 MDO（结晶）	Glycom A/S
	2023.4.4	大肠杆菌 K-12 MG1655	Inbiose N.V.

3’-SL批准情况

欧盟：2个微生物来源；
美国：1个化学法来源和5个微生物来源；

表5：3’-唾液酸乳糖 (3’-SL)
国家/地区	获批时间	生产菌	申报企业
欧盟	2021.1.29	大肠杆菌 K12 DH1	Glycom A/S
欧盟	2023.1.17	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Chr. Hansen A/S
美国	2018.9.26	化学合成，无生产菌	GeneChem, Inc.
	2020.2.21	大肠杆菌 K-12 DH1	Glycom A/S
	2020.10.30	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Jennewein Biotechnologie GmgH
	2022.7.15	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Chr. Hansen A/S
	2023.4.5	大肠杆菌 K-12 MG1655	Inbiose N.V.
	2023.4.18	大肠杆菌 W (ATCC 9637)	Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.

6’-SL批准情况

欧盟：3个微生物来源；
美国：5个微生物来源；

表6：6’-唾液酸乳糖 (6’-SL)
国家/地区	获批时间	生产菌	申报企业
欧盟	2021.1.28	大肠杆菌 K-12 DH1	Glycom A/S
	2023.5.15	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Chr. Hansen A/S
	2023.10.24	大肠杆菌 W (ATCC 9637)	Kyowa Hakko Bio Co., Ltd
美国	2020.2.24	大肠杆菌 K-12 DH1	Glycom A/S
	2021.4.23	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Jennewein Biotechnologie GmgH
	2022.7.15	大肠杆菌 BL21 (DE3)	Chr. Hansen A/S
	2023.3.22	大肠杆菌 K-12 MG1655	Inbiose N.V.
	2023.5.12	大肠杆菌 W (ATCC 9637)	Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.

混合HMOs批准情况

2’-FL/DFL：欧美均由Glycom申报，且均已获批；
LNFP/2’-FL：由Glycom申报，已获批美国GRAS，欧盟方面也已通过EFSA的安全性评估，相信不日便会发布执行法规（见表8）。

表7：2’-岩藻糖基乳糖、二岩藻糖基乳糖混合物 (2’-FL/DFL)
国家/地区	获批时间	生产菌	申报企业
欧盟	2019.11.29	大肠杆菌 K12 DH1	Glycom A/S
美国	2019.8.20	大肠杆菌 K-12 DH1	Glycom A/S
乳糖-N-岩藻五糖I、2’-岩藻糖基乳糖混合物 (LNFP/2’-FL)
国家/地区	获批时间	生产菌	申报企业
美国	2023.1.19	大肠杆菌 K-12 DH1	Glycom A/S

欧美审批中的HMOs：

当前欧美分别有多款HMOs正在申报中，详见下表：

表8：欧美审批中的HMOs
物质	国家/地区	申报时间	当前进度	申报企业
2’-FL	美国	/	待定	Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.
		/	待定	Inbiose N.V.
		/	待定	Synaura Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. 虹摹生物科技（上海）有限公司*
3-FL	美国	/	待定	Chr. Hansen A/S
3’-SL	欧盟	2021.8.6	已通过安全性评估	Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.
LNFP-I / 2’-FL	欧盟	2021.3.24	已通过安全性评估	Glycom A/S

除新物质外，欧盟仍有多个已获批HMOs正在申请修订（修订内容通常包括生产菌、质量规格、使用范围以及使用量等）：

表9：欧盟获批HMOs修订申报
物质	申报时间	当前进度	申报企业
2’-FL	2021.7.8	已通过安全性评估	Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.
	2021.11.3	已通过安全性评估	Chr. Hansen A/S
	2023.9.21	已受理	Synaura Biotechnology (Shanghai) Co., Ltd. 虹摹生物科技（上海）有限公司*
LNT	2023.10.16	已受理	Inbiose N.V.
6’-SL	2023.10.30	已受理	Inbiose N.V.

*虹摹生物，蒙牛创投基金投资孵化的合成生物企业，其自主研发的2’-FL于卫健委2023年第8号公告中宣布获批。目前，虹摹生物2’-FL的修订申报已被欧盟EFSA受理，美国GRAS认证也已在审评中。

国际市场角逐激烈

统计数据显示，欧美HMOs的申报企业集中于世界主要HMOs原料供应商，如丹麦的Glycom A/S、德国的Jennewein Biotechnologie GmbH 、比利时的Inbiose NV等。而近年来，海外业界巨头们频频通过收购、并购、协同研发等形式，与HMOs原料端形成合作，抢占该领域的领先席位。

2016年，Glycosyn和菲仕兰（Friesland Campina）签署了技术合作协议，于2017年联合申报了一款微生物发酵生产的2’-FL，并于次年顺利取得GRAS认证；

2020年，荷兰皇家帝斯曼集团（DSM）耗资7.65亿欧元收购了Glycom A/S，二者在早期生命营养领域的高度协同加速了HMOs系列产品线的构建。目前，帝斯曼已具备十数种HMOs的生产能力，多种已投放市场，堪称HMOs商业化的最大推手。

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（图源：DSM官网）

同年，科汉森（Chr. Hansen A/S）收购 Jennewein Biotechnologie GmbH，进军HMOs市场，紧密布局并顺利取得多个HMOs的欧美入市许可。

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（图源：科汉森官网）

各大资本入局HMOs加剧了行业竞争和分化，研发企业要实现突破，就必须形成自身的技术优势，升级工艺，实现规模化量产，而HMOs的合成专利就是构成技术壁垒的重要部分。行业巨头如科汉森和Glycom也曾就HMOs专利产生多项纠纷，并诉诸法庭。

当前HMOs的主要合成途径通常分为三类：化学法、酶法、微生物发酵法。化学合成的HMOs步骤复杂，成本高昂，并不适合大规模生产，因而报批数量非常有限。微生物来源的HMOs主要以大肠杆菌（E. coli）作为生产菌，各个企业所用菌株各有不同，瑞旭就欧美获批HMOs的生产菌信息整理如下：

表10：HMOs生产菌汇总表
生产菌	菌株	企业名称
大肠杆菌 Escherichia coli	K12 DH1	Glycom A/S
	K-12 MG1655	Inbiose NV; DuPont Nutrition & Health; Danisco
	K12 E638	Glycosyn & Friesland Campina Domo B.V.
	Kl2 LU20297	BASF SE
	INB000846	DuPont Nutrition and Health
	BL21 (DE3)	Jennewein; Chr. Hansen A/S
	W (ATCC 9637)	Kyowa Hakko Bio Co., Ltd.
谷氨酸棒状杆菌 Corynebacterium Glutamicum	ATCC 13032	Advanced Protein Technologies Corporation

国内市场蓄势待发

今年10月，卫健委发布第8号公告，2’-FL和LNnT成功获批为营养强化剂，奶粉圈迎来了一波狂欢。虽然较欧美而言，HMOs在国内的获批迟来一步，但其实早在2016年，国家卫计委就曾向社会征求2'-FL作为食品添加剂新品种的意见，而目前尚在申报中HMOs还包括8个2’-FL、1个3-FL，2个6’-SL、2个3’-SL，企业的申报热情可见一斑。

了解中国的HMOs审批情况：母乳低聚糖（HMOs）在中国的最新合规进展一览

国内外报批HMOs对比：

物质	欧盟	美国	中国
2’-FL	√	√	√
3-FL	√	√	申报中
LNT	√	√	×
LNnT	√	√	√
3’-SL	√	√	申报中
6’-SL	√	√	申报中
2’-FL/DFL	√	√	×
LNFP/2’-FL	申报中	√	×

由于国内三新食品的管理限制，2’-FL/DFL和LNFP/2’-FL这类混合物质并不符合我国的申报要求；3-FL、3’-SL和6’-SL的批准进度有待推进；LNT目前仍处于申报空白阶段。

现下，国内消费者对HMOs的认知还相对有限，头部企业便争相推出添加HMOs的儿童奶粉，在同质化严重的乳粉市场抢占消费者认知端的先机。相信随着研发和工艺的进一步迭代，HMOs或将成为行业差异性竞争的一大技术核心力量。

注：

文内数据统计截止日期2023年12月14日，数据来源于各平台公开可查询信息，仅供参考。

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