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一文总结|农药健康风险评估关键技术点和注意事项

来源 瑞旭集团 作者

农药健康风险评估报告不仅是农药登记资料重要的组成部分,而且是管理部门用于决策是否批准农药登记的重要依据。科学地来讲,农药健康风险评估是基于科学数据及模型,科学地评价农药在特定条件下对人类健康产生不良效应的可能性和严重性。而对于不少农药法规登记人员、试验机构和毒理风险评估人员而言,它不过另一份需要编写的报告,能搞定登记就行。这份报告对编写单位和编写人员没有任何资质上的要求,而且选择外包也比较便宜。对于追求专业性的技术人员而言,我们当然不能仅仅只追求“搞定”, 而是应该努力钻研,学习编写一份严谨的农药健康风险评估报告。本文总结了农药健康风险评估中的关键技术点和注意事项。

农药健康风险评估基本流程

农药健康风险评估一般包括述危害识别、危害评估、暴露评估和风险表征四步,这也是农药健康风险评估报告的四个主要章节。危害识别有时也被称作问题阐述。在这个阶段,我们要明确风险评估的保护对象,识别出主要暴露途径,对风险问题进行详细说明,确定风险评估的目的。在危害评估阶段,我们要收集和评价原药和制剂的毒理学数据,考虑实验动物和人的种间差异及人群的个体差异, 运用合适的不确定系数(UF),推导施药者或居民人员允许暴露量(AOEL或者AREL)。在暴露评估阶段综合考虑剂型、施用方法和环境条件等因素的影响,采用单位暴露量法或评估模型计算施用人员或居民的预测暴露量(Exposure)。在风险表征阶段我们使用预测暴露量(Exposure) 除以允许暴露量(AOEL或者AREL)就可以得到风险系数(RQ)。如果RQ<1,健康风险一般被认为可以接受。接下来,就关于农药健康风险评估的各个步骤中的关键技术点和注意事项做详细介绍。

危害识别

危害识别阶段最重要的工作是识别农药是否对相关人员具有构成健康危害的可能,确定保护人群和健康风险评估项目。根据保护人群的不同,农药健康风险评估目前主要分为施药者健康风险评估和居民健康风险评估。对于施药者,我们一般考虑经皮和吸入的暴露风险; 对于居民健康风险评估,我们还需要额外考虑经口暴露风险。面向消费者的膳食风险评估也属于健康风险评估,但因为其有单独的技术指南,并不在本文范围以内。一般来说,大田用农药和环境用卫生农药进行施药者健康风险评估,而家用卫生用农药进行居民健康风险评估。这里值得注意的是环境用卫生农药和家用卫生用农药的主要区别不在于产品是室内还是室外使用, 而是在于产品是否需要做稀释处理后再使用。

危害评估

危害评估阶段最重要的两个工作是毒理数据的全面评价和允许暴露量(AOEL或者AREL)的计算。尽管我们一般采用亚急或亚慢性毒性数据推导允许暴露量,但这不意味着我们只需要收集亚急及亚慢毒性数据并对其进行评价就够了。NY/T 3153-2017《农药施用人员健康风险评估指南》要求对农药原药及制剂的毒理学数据进行全面分析和评估,还要特别注意农药是否存在致突变性、繁殖和发育毒性、致癌性、神经毒性等特殊毒性效应。说得通俗点,无论是采用自家试验数据,还是参考外部文献数据(如EFSA、EPA数据),农药健康风险评估报告3.1部分的毒理学信息摘要都要尽可能的全面,争取覆盖所有健康毒理学终点。如有缺口,一般需要做出额外说明。之所以这样做是因为这些特殊毒性试验结果会影响最敏感终点以及不确定系数(UF)的选取。

计算允许暴露量(AOEL或者AREL)时,一般选取与暴露期限及暴露途径相匹配的最敏感毒性试验终点(NOAEL)除以不确定系数(UF)。以施药者健康风险评估为例,施药者的暴露期限一般是中短期暴露,暴露途径主要是经皮和吸入,所以一般优先采用亚急性或亚慢性的经皮和吸入毒性试验的数据分别推导经皮和吸入的允许暴露量(AOEL/AREL)。农药经口的亚急或亚慢毒性数据虽然更容易获得,但只能作为替代数据,只有当经皮或吸入相关数据缺失时,才能用于推导经皮和吸入的允许暴露量(AOEL/AREL)。使用亚慢性毒性试验NOAEL计算允许暴露量时, 不确定系数(UF)一般默认选取100 (10倍种内差异×10倍种间差异),使用亚急性毒性试验NOAEL时,不确定系数(UF)一般选取300。

当一个农药同时具有经皮和经口的亚急性或亚慢性毒性数据时,一定要选取经皮毒性数据来计算经皮的允许暴露量(AOEL/AREL)吗? 答案是不一定, 这么做的前提是经皮毒性试验数据是可靠的。在经皮反复染毒实验中,如果单位面积给药剂量太大,受试物有可能外溢沾染受试动物的毛发,随后受试动物通过梳毛行为经口摄入受试物,表现出经口类似的毒性效应。在这种情况下,使用经口毒性试验数据会是更稳妥的一个选择。

那么使用亚急性和亚慢性毒性试验NOAEL推导允许暴露量(AOEL/AREL)时,不确定系数(UF)一定分别选300和100吗? 答案也是不一定。比如气雾剂产品一般优先选取亚急性毒性试验数据推导允许暴露量(AOEL/AREL),在这种情况不确定系数(UF)仍然为100。当一个农药有显著的特殊毒性(比如致突变性)或者数据质量不太可靠时,使用UF=100保护性肯定也是不够的。

在这里值得一提的是我国在计算农药的允许暴露量(AOEL/AREL)的方法上与欧盟和美国是有一定差异的,所以国外评估报告里的允许暴露量AOEL值一般是不能直接拿来我国做农药健康风险评估的。欧盟EFSA评估报告里一般是计算农药系统性毒性的允许暴露量(AOEL),不需要分别计算各暴露途径的AOEL值。这个健康限量是基于内暴露剂量(吸收剂量)的,大部分采用经口毒性试验数据计算。当经口吸收率低于80%时,一般会采用实际经口吸收率矫正。美国EPA公开报告里提供的允许暴露量也大部分是基于经口毒性试验数据的。而我国要求各个暴露途径分开计算,采用经皮毒性数据计算的经皮允许暴露量(AOEL/AREL)。这个值本质上还是基于外暴露剂量(给药剂量)的,一般未要求使用实际透皮吸收率进行矫正。当一个农药的经皮和吸入的亚急性或亚慢性毒性数据都缺失时,欧盟EFSA评估报告里的系统性允许暴露量AOEL值对我国农药健康风险评估就有很大参考意义了。

暴露评估

对于暴露评估,施用人员暴露量一般采用国际通行的单位暴露量(UE)方法,居民的暴露量计算需要更多的依赖官方发布的评估模型。

对于施药者健康风险评估,吸入和经皮暴露的暴露量采用如下公式计算:

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Exposure: 暴露量, mg/kg 体重

UE: 单位暴露量, mg/kg,与剂型、作物、防护水平相关

Rate: 单位面积的用药量,kg/ha

Area: 每天施用面积,单位为公顷(ha),默认1 ha。

BW: 施用人员体重,单位为千克(kg),默认 60.6kg。

一般分别计算配药过程和施药过程中的经皮暴露量和吸入暴露量,然后相加获得经皮途径和吸入途径的总的暴露量。在这个步骤里最容易犯的错误是一上来就使用透皮吸收率数据优化经皮暴露(配药暴露采用未稀释剂的透皮吸收率,施药暴露采用稀释剂的透皮吸收率),然后拿经皮暴露量的总和与经皮允许暴露量(AOEL/AREL)去比计算经皮暴露风险系数(RQ)。

为什么这样做错了? 前面已经提到过,采用经皮毒性数据计算获的经皮允许暴露量(AOEL/AREL)本质上是基于外暴露剂量(给药剂量)的, 它只能和预测的外在暴露量去比,而经过透皮吸收率数据优化后经皮暴露量实际上是内暴露剂量(吸收剂量), 两者无法直接相比。

那什么时候需要使用透皮吸收率数据优化经皮暴露量呢? 答案是缺乏相关经皮毒性数据时,经皮毒性的允许暴露量(AOEL/AREL)是通过替代途径数据(比如经口或吸入毒性)推导计算的。一般经口和吸入途径吸收率要比经皮高很多,经过实际经口吸收率或默认吸入吸收率(100%)矫正过的AOEL/AREL值一般被认为是基于内暴露剂量的。

当前暴露评估最大的挑战还是在于特定应用场景下单位暴露量数据(UE)、评估模型及评估方法的缺失。对于大田农药,已发布单位暴露量数据只考虑了不同作物的喷雾场景,未包含种子处理、颗粒剂撒施等多种农药施用场景。对于公共卫生农药,除了蚊香、气雾剂和驱避剂,其它用途(比如织物处理、滞留喷洒)的评估模型也都是没有的。

当单位暴露量数据及相关模型缺失时,企业一般可以参考国外的暴露参数、模型或健康风险评估方法,比如EFSA的农药暴露评估指南,美国EPA的农药职业施药人员的暴露数据库(PHED)及EPA的居民暴露评估(SOP)。当初级健康风险评估不过时,还可以根据农药单位暴露量测试导则针对某个产品的具体施药场景开展暴露量试验,检测实际单位暴露量。

风险表征

农药的健康风险是否可以接受采用风险系数(RQ)进行判断,它是暴露量与允许暴露量的比值。一般分别计算不同防护水平下的经皮和吸入暴露下的风险系数,然后合并计算这两种途径的风险系数,得到综合风险系数。若综合风险系数≤1,则风险可接受;若综合风险系数>1,则风险不可接受。

风险表征阶段容易忽视的工作是评估各暴露途径引起的毒性效应是否相同(比如靶器官是否一样)。如果各种暴露途径引起的毒性不同,一般分别采用各个暴露途径的风险系数进行表征,而不能采用综合风险系数进行表征。对于混配制剂,还要考虑评估各有效成分的毒性是否相同,然后再决定是否将各有效成分的风险系数RQ进行加和。

小结

本文总结了我国农药健康风险评估中危害识别、危害评估、暴露评估及风险表征4个主要步骤中的关键技术点和注意事项,希望对业内从事农药登记、毒理风险评估的技术人员有所帮助。我国农药的健康风险评估方法已经逐步与国际接轨,但也有自己的独特之处。尽管目前有些农药产品和应用场景的健康风险评估方法和评估模型还是缺失的,但我们对此充满期待。

来源:瑞旭集团

作者:石云波

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